01/01/2008

Editores:
Walter J. Gomes – wjgomes.dcir@epm.br
Domingo M. Braile – domingo@braile.com.br

Prezados amigos

Esta é uma edição especial do Boletim Científico da SBCCV, abordando e informando a comunidade de cirurgiões cardíacos do país, dos problemas surgidos com o fornecimento e utilização de heparina no Brasil. Apesar de ter se revelado uma crise de abrangência mundial, no Brasil os problemas apresentam características mais particulares, com a discussão sobre a qualidade dos produtos disponíveis no mercado nacional.

Esta página está aberta para discussões e questionamentos. Convidamos os cirurgiões cardíacos a relatar e descrever sua experiência com esta peculiar situação e permitir uma ampla discussão.

Para isso, utilize o endereço eletrônico acima dos editores.

Estudo revela que as heparinas disponíveis comercialmente no Brasil não atendem padrões de qualidade.
Melo EI et al. Controle da qualidade das preparações de heparina disponíveis no Brasil: implicações na cirurgia cardiovascular. Rev Bras Cir Cardiovasc. No prelo
Este importante estudo, realizado por pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro e Hospital Universit ário Clementino Fraga Filho, juntamente com o cirurgião cardiovascular Mauro Paes Leme, objetivou avaliar a qualidade das preparações das heparina disponíveis no mercado brasileiro e utilizadas atualmente nas cirurgias cardiovasculares com circulação extracorpórea. Quatro marcas de heparina disponíveis no mercado brasileiro foram testadas, com o padrão de comparação sendo a preparação comercial do Laboratório Roche, o Liquemine.

As amostras dos produtos foram submetidas a testes de tempo parcial de tromboplastina parcial ativada (APTT), ressonância magnética nuclear (RMN), cromatografia de filtração em gel e dosagem de ácido hexurônico.

Os resultados mostraram que as preparações comerciais de heparina disponíveis no Brasil apresentam diferenças marcantes na sua atividade anticoagulante. Em alguns casos possuem apenas 70% da quantidade declarada em termos de atividade anticoagulante.

Foram observadas alterações estruturais significativas em amostras das heparina não fracionada disponíveis no mercado brasileiro, que resultam em diminuição acentuada da atividade anticoagulante da heparina. Duas preparações não apresentaram alteração estrutural; porém foram encontradas evidências de contaminantes, como o dermatam sulfato e um outro tipo de glicosaminoglicano, também presente no intestino de porco (a matéria-prima da fabricação da heparina). A presença desses contaminantes mostra que, indubitavelmente, as heparinas não foram purificadas de forma apropriada.

Uma das preparações revelou conter um componente com peso molecular menor do que a da preparação controle (Liquemine), que corresponde a aproximadamente 20% da mistura. Conseqüentemente, essa heparina não fracionada não é neutralizada pela protamina ao término da circulação extracorpórea; uma vez que não é detectada no teste de APTT, persiste em circulação e portanto, pode acarretar o sangramento per e pós-operatório dos pacientes.

Duas das preparações comerciais de heparina não se mostraram apropriadas porque continham heparina degradada quimicamente e apresentaram atividade anticoagulante reduzida de forma significativa. Duas outras preparações não apresentam alteração estrutural, mas contaminação com dermatam sulfato, um composto provavelmente sem efeito tóxico, mas que revela baixo controle de qualidade.

Portanto, há uma falta de regulamentação específica para a análise de preparações de heparina por métodos modernos e apropriados. Também há desinteresse dos fornecedores no controle da qualidade da heparina não fracionada que disponibilizam no mercado interno. Ademais, há carência de avaliação clínica criteriosa, por meio de critérios quantitativos, das heparinas utilizadas nos hospitais brasileiros.

Os autores concluem que nenhuma das preparações de heparina atualmente disponíveis no Brasil atende aos requisitos necessários de qualidade, em comparação com a preparação do Liquemine.

Relato de experiência com a substituição do Liquemine pelas marcas de heparina disponíveis comercialmente no país.
Relato do Dr Marcelo Freitas, cirurgião cardiovascular em Ponta Grossa-PR e membro-especialista da SBCCV.
Nós também tivemos sérios problemas, principalmente de distúrbios de coagulação, durante o período em que usamos a heparina da Cristália, nas dosagens convencionais de 4mg/kg e 2mg/kg para os casos com e sem emprego de circulação extracorpórea, respectivamente.

Tanto os pacientes submetidos às cirurgias com circulação extracorpórea (qualquer que fosse a natureza da doença) quanto aqueles operados sem uso da CEC, exigiram muito mais transfusões de hemoderivados, doses adicionais de protamina, Transamin, além de re-explorações cirúrgicas. O detalhe que mais nos chamava a atenção era que os TCA trans e pós-operatório sempre ficavam acima do esperado para cada momento. Enquanto nas cirurgias com CEC trabalhávamos com TCA entre 800-1000 com 4mg/kg de heparina Roche com reposição de 1mg/kg a cada 1 hora e sem CEC com TCA entre 400-600, refazendo 0,5mg/kg de heparina Roche a cada hora, quando usamos a heparina Cristália esses valores, já na primeira avaliação de TCA, ficavam acima de 1800 (tanto com as doses de 4 e 2mg/kg). Desde quando usávamos a heparina da Roche utilizávamos para reversão da anticoagulação à razão Heparina:Protamina de 1:1,5, o que nos devolvia um valor de TCA próximo do inicial (antes da administração de heparina), valor que normalmente varia entre 90 e 150. Já com o uso da heparina da Cristália o TCA, após a administração da Protamina, insistia em ficar acima de 300. Tendo isso em vista deixamos de repetir as doses de heparina a cada hora se o TCA continuasse acima de 700 e 300 (com e sem CEC). Esta conduta minimizou o problema de sangramentos, mas ainda estávamos longe do usual. A próxima atitude foi titular a dose de heparina da Cristália abaixo dos valores usuais de 4 e 2mg/kg, o que exigiu um consumo maior de tubos de TCA. As primeiras experiências já se mostraram positivas em termos de diminuição dos sangramentos, porém, nesse meio tempo descobri na Internet um parecer de 2002 da Anvisa que ordenava a apreensão de lotes de heparina da Cristália por constatarem concentrações de heparina diferentes do anunciado em bula e pedi para nossa farmácia trocar de fornecedor. Foi quando passamos a utilizar a heparina da Eurofarma. Nos primeiros casos utilizamos a heparina da Eurofarma de forma igual à usada para a heparina da Roche e voltamos a ter novos sangramentos e valores elevados de TCA. A partir daí continuamos a titulação de doses menores, que resultassem valores de TCA semelhantes quando do uso da heparina da Roche, adequados para cada momento cirúrgico. Chegamos então às doses de heparina Eurofarma de 3mg/kg e 1mg/kg para cirurgias com e sem CEC, respectivamente. As doses de reforço de heparina a cada hora voltaram ser feitas mantendo agora doses fixas de 50mg e 25mg para cirurgias com e sem CEC. Através dessa tática conseguimos normalizar nossos casos de distúrbios de coagulação e suas conseqüências clínicas e cirúrgicas, onde temos a ocorrência de re-exploração cirúrgica de 1 caso a cada 120-160 pacientes (1 caso a cada 3 ou 4 meses). Leve-se em conta o fato de não termos residentes, logo toda a hemostasia e acompanhamento pós-operatório é feito pela equipe cirúrgica, composta de 3 cirurgiões.

Espero que nossa experiência seja de alguma valia.

Marcelo Freitas – Ponta Grossa/PR

Empresa farmacêutica APP Pharmaceuticals Inc eleva os preços da heparina nos EUA.
Krauskopf L, Wallace J. APP raising heparin prices amid higher costs. Reuters. Disponível em: http://uk.reuters.com/article/health/idUKN1519411620080515
A APP Pharmaceuticals Inc, o principal fornecedor de heparina não-fracionada para o mercado americano, na seqüência dos problemas com a contaminação ocorrida com o produto, confirmou a elevação dos preços da heparina por causa do aumento dos custos das matérias-primas, testes adicionais e questões trabalhistas.

A APP revelou que completou as análises em todos os lotes de suas matérias-primas de heparina, que remonta a janeiro de 2006 e encontrou todos os produtos livres de contaminantes. O FDA (Food and Drug Administration) também tem testado o material e confirmado a qualidade.

Contaminantes químicos encontrados em alguns lotes da heparina da Baxter podem ter causado reações relacionadas na morte de 81 pacientes nos Estados Unidos da América.
Segundo a APP, a empresa está trabalhando para aumentar a produção e garantir a disponibilidade de heparina, e ela continua a gerir a distribuição da droga para evitar um desequilíbrio entre a oferta e a demanda. Em face do aumento dramático dos custos das matérias-primas, a necessidade de garantir um fornecimento ininterrupto dos componentes e do aumento dos custos associados com os testes adicionais necessários, bem como a contratação de novos empregados, a APP comunicou aos seus clientes de heparina a necessidade de reajustar o seu preço.

A contaminação da heparina nos EUA parece ter sido um ato deliberado para reduzir custos de fabricação.
Committee on Energy and Commerce Subcommittee on Oversight and Investigations. The heparin disaster: Chinese counterfeits and American failures. April 29, 2008. Available at:
http://energycommerce.house.gov/cmte_mtgs/110-oi-hrg.042908.Heparin.shtml.
A contaminação do fornecimento mundial de heparina, que resultou em um substancial aumento de eventos adversos e uma estimativa de 81 mortes somente nos Estados Unidos, parece ter sido um ato deliberado das firmas chinesas para aumentar os lucros, segundo fontes do governo americano.

O contaminante, sulfato de condroitina, aparentemente foi acrescentado à heparina na China em alguma das etapas do processo de produção.  Este contaminante tem propriedades anticoagulantes que imitam a heparina, mas a um custo muito menor de produção, cerca de US$ 20/kg versus US$ 2.000/kg para produzir heparina. Assim, há especulações que o contaminante foi adicionado deliberadamente para aumentar o lucro dos fabricantes. 

O problema com a heparina evidenciou as deficiências do FDA em cumprir sua missão de proteger o consumidor americano, incluindo o fato de ter falhado em inspecionar as instalações do fabricante chinês, Changzhou SPL. Foi relatado que os sistemas de tecnologia de informação "lamentavelmente inadequados" do FDA resultaram na falha de inspeção e de identificação do produtor, que permitiram a continuidade do erro. 

Mas a mesma fonte admitiu também a culpa da Baxter neste problema, que não fez diligências adequadas para determinar com segurança a qualidade da matéria prima que estava utilizando.  Os registros da Baxter indicam que eles estavam cientes de que a fábrica nunca tinha sido inspecionada pelo FDA. O Presidente da Comissão de Energia e Comércio, o deputado John Dingell (D-MI), afirmou que as suas investigações tinham revelado "um FDA lamentavelmente com falta de pessoal, políticas ineficazes, e falta de vontade extrema para desempenhar as funções que lhe é confiada pelo Congresso e o povo americano”.Ele acrescentou: "Os nossos cidadãos já não podem confiar que os seus alimentos, medicamentos, ou os dispositivos médicos são seguros quando o FDA diz que eles são.

Medtronic preocupada com a qualidade da heparina utilizada em seus produtos.
Beach D. Medtronic Initiates Voluntary Field Actions for Selected Heparin-Coated Products Used During Cardiopulmonary Bypass.
Disponível em: http://www.fda.gov/oc/po/firmrecalls/medtronic05_08.html
A Medtronic, Inc. anunciou que está iniciando um recall por precaução dos seus produtos utilizados em circulação extracorpórea e revestidos com a superfície de heparina Carmeda Bioactive. Os produtos afetados incluem oxigenadores, reservatórios, bombas, cânulas e tubos. Esta medida foi tomada após o FDA anunciar os problemas decorrentes da contaminação de heparina nos EUA pela condroitina, com relatos de morte e lesões graves em pacientes que receberam heparina com elevados níveis de condroitina. Lotes limitados dos produtos com revestimento Carmeda foram manufaturados com heparina contaminada.

Não está claro, no entanto, se a exposição aos dispositivos revestidos com Carmeda, comparativamente com menores quantidades de heparina, pode causar efeitos adversos semelhantes aos observados com as formulações injetáveis de heparina.

Carta da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular (SBBCV) à ANVISA

Retirada do medicamento Liquemine do Mercado
 
Prezados senhores:

A Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular(SBCCV) vem,por meio desta, informar uma grave situação vivenciada por vários colegas cirurgiões cardiovasculares deste país.

A retirada do Liquemine (heparina manufaturada pela empresa Roche) do mercado trouxe repercussões danosas à saúde de vários pacientes.
A experiência prática tem mostrado que os produtos de outras empresas(heparinas) não são suficientemente eficazes na anticoagulação dos pacientes submetidos a procedimentos cardiovasculares, especialmente naqueles em que há o emprego de circulação extracorpórea. Esta condição requer uma anticoagulação plena e efetiva para evitar que se formem coágulos nas superfícies não endoteliais em que o sangue é submetido durante o tempo principal da cirurgia cardíaca. Quando a anticoagulação é sub-ótima ocorre um consumo de plaquetas e fatores de coagulação no circuito extracorpóreo, ocasionando coagulopatia de consumo, sangramento intenso e não raramente a morte.

Vários colegas, de diversas regiões do país, relatam aumento do sangramento no pós-operatório após a Roche ter descontinuado o fornecimento da heparina. Sangramento este de difícil controle, o que demanda uma maior utilização de hemoderivados, aumenta a morbi-mortalidade, necessidade de reintervenção, tempo de permanência em CTI além de aumento da mortalidade.

Notamos ainda uma elevação da atividade inflamatória com consequente vasoplegia nos referidos pacientes, com maior necessidade do emprego de drogas vasoativas.

Preocupados com esta séria situação que se criou gostaríamos de comunicar tal fato a esta Egrégia Agência para que tome as providências que entender necessárias.

Atenciosamente,

Diretoria da SBCCV:
 
Dr. José Teles de Mendonça.
Presidente

Dr. Eduardo Keller Saadi

Diretor de Defesa Profissional